1972년 미국 몬태나 주 헬레나에서 태어나 그곳에서 성장했다. 하버드 대학교와 캘리포니아 대학교(어바인)에서 문학과 소설 창작을 공부했다. 2001년 단편 <아쿠아 거리Aqua Boulevard〉로 《파리 리뷰》에서 수여하는 아가 칸 상을 받았다. 2002년 첫 책이자 단편집인 《반쯤 사랑에 빠진Half in Love》을 출간하고, 이 책으로 그해 최고의 단편소설집에 수여하는 펜/말라무드 상을 수상했다. 그 후 장편 《거짓말쟁이들과 성자들Liars and Saints》(2003), 《어느 가족의 딸A Family Daughter》(2006)을 출간했다. 《거짓말쟁이들과 성자들》은 오렌지 상 최종심에 올랐다. 2004년에는 구겐하임 기금 수혜자로, 2007년에는 조너선 사프란 포어, 니콜 크라우스, 이윤 리 등과 함께 《그란타》 선정 ‘미국 문단을 이끌 최고의 젊은 작가’에 선정됐다. 2009년에 출간한 단편집 《지금 두 가지 길을 다 갈 수만 있다면》은 마일리 멜로이의 최고작으로 꼽히는 책으로, 그해 《뉴욕 타임스》 선정 올해의 책, 《로스앤젤레스 타임스》 선정 올해의 소설, 아마존닷컴 선정 올해의 단편집 10선, 《매거진 O》 선정 여름 필독서에 꼽히는 등 커다란 반향을 불러일으켰다. 2011년에 동화 《약제상The Apothecary》을 발표해 뉴욕타임스 베스트셀러에 올랐고, E. B. 화이트 상을 수상했다. 2013년 속편 《견습생들The Apprentices》을 출간했다. 그 밖에 미국 문예 아카데미가 수여하는 로젠탈 재단 문학상, 캘리포니아 도서 상 등을 수상했다. 현재 캘리포니아에 살며 《뉴욕 타임스》 《월스트리트 저널》 《뉴요커》 《슬레이트》 《매거진 O》 등에 작품을 발표하고 에세이를 기고하고 있다.